Joker: Folie à Deux segue Arthur Fleck (Joaquin Phoenix), noto come Joker, il serial killer che ha terrorizzato Gotham City, recluso nell'ospedale psichiatrico di Arkham in seguito al suo arresto.
Lì conosce Harley Quinn (Lady Gaga), un incontro che cambia la sua vita. I due si riconoscono e si comprendono alla perfezione, Arthur trova in Harley la persona che ha sempre sperato di incontrare. Tra i due nasce una sintonia straordinaria e quando vengono rilasciati al termine della detenzione, ormai inseparabili, sono pronti a intraprendere una nuova tragica e folle avventura.